體外診斷試劑主要原材料的通用要求

抗體、抗原是免疫檢測的關(guān)鍵試劑，也是體外診斷試劑的核心反應(yīng)原材料?！蛾P(guān)于公布體外診斷試劑注冊(cè)申報(bào)資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的公告》中要求第三類體外診斷試劑注冊(cè)申報(bào)時(shí)需要提交主要原材料的研究資料，管理類別為第二類的產(chǎn)品注冊(cè)申報(bào)時(shí)無需提交主要原材料研究資料，由申請(qǐng)人保存，技術(shù)審評(píng)需要時(shí)提交。

一、主要原材料的選擇和來源

在產(chǎn)品設(shè)計(jì)開發(fā)的初期，需要根據(jù)產(chǎn)品的設(shè)計(jì)需求及性能指標(biāo)要求，結(jié)合原材料基本信息、參數(shù)指標(biāo)及供應(yīng)來源等因素綜合分析并驗(yàn)證，確定最適的原材料來源。

提交核心反應(yīng)體系原材料的選擇過程，包括理論分析和試驗(yàn)驗(yàn)證。理論分析是指從理論層面分析，為了實(shí)現(xiàn)產(chǎn)品的靈敏度、特異性、包容性等性能，需要采用哪些抗原檢測病原體抗體，要針對(duì)哪個(gè)靶基因設(shè)計(jì)引物探針等。試驗(yàn)驗(yàn)證是對(duì)實(shí)際可獲得的多個(gè)原材料進(jìn)行對(duì)比分析和試驗(yàn)驗(yàn)證，進(jìn)行原材料的最終選定。

試驗(yàn)驗(yàn)證建議盡量全面，包括原材料指標(biāo)的驗(yàn)證（濃度、純度、效價(jià)等）和組成試劑的功能性驗(yàn)證（靈敏度、特異性、精密度、準(zhǔn)確度、線性、穩(wěn)定性等）。在可實(shí)現(xiàn)的情況下，建議采用多批原材料進(jìn)行驗(yàn)證，以確保原材料的批間一致性。即使生產(chǎn)商出具的質(zhì)量分析證書（COA）中載明了相關(guān)的信息，在原材料選擇的階段，還是建議進(jìn)行全面的試驗(yàn)驗(yàn)證。如果涉及不具備的儀器或操作方法，可以委托其他單位完成。功能性驗(yàn)證，需要采用多個(gè)具有代表性的真實(shí)樣本進(jìn)行試驗(yàn)。

對(duì)于除核心反應(yīng)體系原材料之外的其他主要原材料，可直接提交選擇后的驗(yàn)證資料。

明確最終選定原材料的名稱、來源（自制/外購及生產(chǎn)商）和基本信息（生物學(xué)來源，單克隆/多克隆，單克隆抗體克隆號(hào)/多克隆抗體免疫刺激原，天然/重組及表達(dá)載體，擴(kuò)增基因座位/位點(diǎn)名稱,片段大小，序列信息，制備及鑒定方法等）。如果源于自制，需要詳述具體的制備及鑒定過程。如果源于外購，需要提交生產(chǎn)商出具的質(zhì)量分析證書（COA）。

二、主要原材料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

在主要原材料的選擇、驗(yàn)證基礎(chǔ)上，明確原材料的主要指標(biāo)，并考慮試驗(yàn)方法的可行性，進(jìn)一步形成主要原材料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，作為原材料到貨后驗(yàn)收的依據(jù)。在制定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)時(shí)建議遵循以下幾點(diǎn)：
1）主要原材料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)包括客觀評(píng)價(jià)指標(biāo)和相應(yīng)的試驗(yàn)方法。
2）客觀評(píng)價(jià)指標(biāo)應(yīng)至少包括原材料本身的指標(biāo)和組成試劑的功能性指標(biāo)。
3）不同種類的主要原材料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)差異較大，難以統(tǒng)一表述。需要申請(qǐng)人根據(jù)原材料及產(chǎn)品的特性，制定科學(xué)合理的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。例如，抗體的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)可包括外觀、蛋白濃度、純度、分子量、效價(jià)及功能性實(shí)驗(yàn)等；核酸檢測用酶的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)可包括酶活性（如DNA聚合或逆轉(zhuǎn)錄活性，內(nèi)切或外切酶活性），擴(kuò)增中的熱穩(wěn)定性要求（如94℃保溫1小時(shí)后仍保持50%活性），相關(guān)的功能單位指標(biāo)等；人源或其他生物源性原材料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)可包括生物安全性指標(biāo)。
提供按照質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)對(duì)原材料進(jìn)行檢驗(yàn)的報(bào)告。

三、企業(yè)參考品

體外診斷試劑生產(chǎn)企業(yè)一般會(huì)建立一套內(nèi)部參考品，用于產(chǎn)品的設(shè)計(jì)開發(fā)及原材料與產(chǎn)品的質(zhì)量控制。根據(jù)產(chǎn)品的具體情況及評(píng)價(jià)需求設(shè)計(jì)企業(yè)參考品，對(duì)于定性檢測試劑，一般包括陽性參考品、陰性參考品、檢出限參考品和精密度參考品；對(duì)于定量檢測試劑，一般包括準(zhǔn)確度參考品、特異性參考品、檢出限參考品、線性參考品和精密度參考品。在申報(bào)資料中提交企業(yè)參考品的研究資料，包括原料來源、組成、制備、陰陽性和/或量值確定等。

如果企業(yè)未建立企業(yè)參考品，而是根據(jù)質(zhì)量管理體系采用其他方式進(jìn)行產(chǎn)品的設(shè)計(jì)開發(fā)及原材料、產(chǎn)品的質(zhì)量控制，需要詳細(xì)說明，并確保合理性。

四、產(chǎn)品技術(shù)要求附錄中主要原材料的內(nèi)容

根據(jù)《體外診斷試劑注冊(cè)與備案管理辦法》的規(guī)定，第三類體外診斷試劑的產(chǎn)品技術(shù)要求中應(yīng)當(dāng)以附錄形式明確主要原材料。具體明確的信息包括核心反應(yīng)體系原材料的名稱、基本信息、來源（自制/外購及生產(chǎn)商）及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，具體內(nèi)容需與主要原材料研究資料一致。對(duì)于具有較高公共健康風(fēng)險(xiǎn)的產(chǎn)品，建議載明更多主要原材料的上述信息，具體請(qǐng)參考相關(guān)產(chǎn)品的指導(dǎo)原則。

對(duì)于核酸檢測試劑原材料的序列信息，可以不在技術(shù)要求中描述。

如果產(chǎn)品技術(shù)要求性能指標(biāo)、檢驗(yàn)方法中涉及采用企業(yè)參考品進(jìn)行試驗(yàn)，則需將企業(yè)參考品的設(shè)置情況在技術(shù)要求附錄主要原材料中簡述。

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